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Go 6976是一种强效的PKC抑制剂，对Ca²⁺依赖性的PKCα和PKCβ1同工酶具有高度选择性，同时也能抑制JAK2、FLT3等酪氨酸激酶。

它在科学研究中被广泛用于研究PKC信号通路以及作为抗癌药物的潜在应用。

产品关键信息

生物活性摘要

·靶点与选择性：

oPKC同工酶：选择性抑制Ca²⁺依赖性的PKCα和PKCβ1，IC₅₀值分别为2.3 nM和6.2 nM。研究表明，其对PKCα的IC₅₀为101 nM，PKCβ1为469 nM，对PKCγ的IC₅₀为136 nM。

o其他激酶：还能抑制JAK2（IC₅₀=130 nM）、FLT3（IC₅₀=0.7 nM）、TrkA（IC₅₀=5 nM）、TrkB（IC₅₀=30 nM）等酪氨酸激酶。

o不抑制的激酶：对Ca²⁺非依赖性的PKCδ、ε、ζ亚型无抑制作用（IC₅₀ > 3 μM）。

o脱靶效应：在高浓度下可能抑制PKD1和有丝分裂纺锤体检查点。

·体外活性：

o抗增殖效应：在多种癌细胞系中显示出抗增殖活性。例如，在慢性髓系白血病K562细胞中，Go 6976能明显抑制其增殖，且抑制效果随着剂量的增加而增加。在急性髓系白血病(AML)细胞中，Go 6976可将FLT3-ITD突变型细胞的存活率降至对照组的55±5%，FLT3野生型细胞降至69±5%。

o促进凋亡：用1 µM Go 6976处理5637细胞24小时，可显著促进细胞凋亡并诱导异步细胞有丝分裂。

o抑制侵袭：100 nM Go 6976处理T24细胞48小时，可显著抑制其侵袭能力。

o逆转胰岛素抵抗：300 µM Go 6976处理1小时，可逆转高血糖诱导的脂肪细胞胰岛素抵抗。

·体内活性：

o改善生存：在LPS/D-氨基半乳糖诱导的肝损伤小鼠模型中，腹腔注射单剂量2.5 mg/kg Go 6976可改善小鼠生存并减轻肝损伤。

o改善肾损伤：在单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型中，腹腔注射2 mg/kg/天Go 6976持续1周，可显著改善肾损伤并减少纤维化面积。

o免疫调节：在脓毒症小鼠模型中，Go 6976预处理的巨噬细胞转移可改善生存、减少炎症/器官损伤并恢复连接蛋白。

o在一项毒性研究中，长期应用10mg/kg及以下浓度的Go 6976对BALB/c小鼠没有明显的毒性作用。

实验方案与数据示例

细胞实验

·细胞系与实验类型：已验证的细胞系包括HEL细胞、K562细胞、5637细胞、T24细胞、原代小胶质细胞、Vero细胞等。

·给药浓度范围：0.1 µM - 300 µM，具体取决于细胞系和实验目的。

o功能测定：在原代大鼠小胶质细胞中，1.3 µM Go 6976可抑制IFN-γ诱导的PKCα/β2核转位。

o抗增殖测定：在K562细胞中，不同浓度的Go 6976可抑制增殖，效果随剂量增加而增强。

o凋亡测定：在5637细胞中，1 µM Go 6976处理24小时可促进凋亡。

o细胞毒性测定：在非洲绿猴Vero细胞中，5天后测得其半数细胞毒性浓度(CC₅₀)为6 µM。

·孵育时间：从数小时（如1小时）到数天（如48小时、96小时）不等。

·常用检测方法与结果读取：

oMTT比色法: 用于检测细胞增殖和活力。

oWestern Blotting: 用于分析PKCα/β2亚型的核转位。

oMTS/PMS检测: 用于评估细胞活力。

o细胞周期分析: 用于研究细胞周期分布。

o细胞计数: 用于评估细胞生长。

·其他细胞实验方案：

o悬浮细胞处理: 将细胞以2×10⁵个/孔的密度悬浮于200 µL RPMI/10% FCS中，加入相应浓度的抑制剂，在37°C、5% CO₂条件下孵育48小时。

o贴壁细胞处理: 以5×10⁴个/孔的密度接种于6孔板，培养三天后进行处理和分析。

oMTS检测: 使用CellTiter试剂盒，按照制造商说明进行操作，结果以对照组（未加抑制剂）的百分比表示。

动物实验

·动物模型：已在多种动物模型中得到验证，包括BALB/c小鼠、CII诱导的关节炎HLA-DR1转基因小鼠、LPS/D-氨基半乳糖诱导的肝损伤小鼠模型、单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型、CLP诱导的脓毒症小鼠模型等。

·给药途径：

o腹腔注射(i.p.): 常用于评估急性或短期治疗效果。

o口服给药: 作为悬浮液，使用CMC-Na作为溶剂。

o脑室内注射(i.c.v.): 用于研究Go 6976对中枢神经系统的影响。

·给药方案：

o急性处理: 在LPS/D-氨基半乳糖给药前30分钟，腹腔注射单剂量2.5 mg/kg。

o短期治疗: 在UUO模型中，每日腹腔注射2 mg/kg，持续1周。

o长期治疗: 在关节炎模型中，每日给药，持续39天。

o毒性研究: 长期应用10 mg/kg及以下浓度对BALB/c小鼠无毒性。

·溶剂配制：

o腹腔注射: Go 6976可溶于DMSO中，然后进一步稀释到合适的缓冲液中。

o口服给药的悬浮液: 取5 mg Go 6976加入1 mL CMC-Na溶液中，充分混合，得到终浓度为5 mg/mL的均匀悬浮液。

·主要评估指标：

o生存率: LPS/D-氨基半乳糖诱导的肝损伤模型中评估生存改善。

o炎症与器官损伤: 通过组织学检查、生化指标等评估。

o肿瘤抑制: 评估Go 6976对肿瘤生长的抑制作用。

o免疫调节: 评估Go 6976对免疫反应的影响。

o毒性评估: 监测小鼠一般情况、体重、外周血白细胞数、血液生化指标及组织病理学变化。

溶剂与储存

·储存:

o粉末: -20°C，避光干燥，可储存3年。

o溶液: -80°C，可储存1年。

·溶解度:

oDMSO: 溶解度因供应商而异，范围在3.78 mg/mL至45 mg/mL之间。

o水: 不溶。

o乙醇: 不溶或极难溶。

oCMC-Na: 口服悬浮液用，≥5 mg/mL。

重要参考文献

1.Qatsha KA, et al. Gö 6976, a selective inhibitor of protein kinase C, is a potent antagonist of human immunodeficiency virus 1 induction from latent/low-level-producing reservoir cells in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 May 15;90(10):4674-8.

2.Martiny-Baron et al. Selective inhibition of protein kinase C isozymes by the indolocarbazole Gö 6976. J.Biol.Chem. 1993 268 9194.

3.Behrens MM, Strasser U, Choi DW. Gö 6976 Is a Potent Inhibitor of Neurotrophin‐Receptor Intrinsic Tyrosine Kinase. Journal of neurochemistry, 1999, 72(3): 919-924.